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Resistenza agli antibiotici: l’inibizione del Quorum sensing come nuova strategia terapeutica

Da sempre l’approccio più tradizionale per il trattamento d’infezioni batteriche è stato basato sull'utilizzo di antibiotici, molecole che hanno come bersaglio processi essenziali per la crescita batterica come ad esempio la sintesi della parete cellulare, la replicazione del DNA e la sintesi proteica. Sebbene efficace nella cura della maggior parte delle infezioni batteriche, l’utilizzo continuo e spesso indiscriminato di antibiotici causa inevitabilmente la selezione di ceppi resistenti. Le infezioni causate da batteri resistenti agli antibiotici costituiscono un grave problema sanitario ed economico a livello mondiale e oggi questa problematica è diventata una vera e propria priorità di sanità pubblica questo e fenomeno sta aumentando notevolmente e rende necessaria una valutazione dell’impatto in sanità pubblica, specifica per patogeno, per antibiotico e per area geografica.

 L’Organizzazione mondiale della sanità e l’Unione europea hanno sottolineato più volte l’importanza di questa materia e hanno indicato una serie di provvedimenti specifici, volti a contenere il diffondersi della resistenza antimicrobica attraverso un uso prudente degli agenti antibiotici nell'uomo. Allo stesso tempo è stato quindi fondamentale, per la ricerca scientifica, sviluppare nuove strategie terapeutiche da usare in alternativa oppure in combinazione con gli antibiotici.

Un approccio innovativo per risolvere il problema dell’antibiotico-resistenza è lo sviluppo di farmaci anti-virulenza. Questo nuovo tipo di farmaci si differenzia dagli antibiotici perché inibisce l’espressione di fattori di virulenza e la capacità di produrre un’infezione, senza colpire processi essenziali per la crescita batterica.

Recentemente sono stati condotti numerosi studi su modelli d’infezione animale e vegetale e ed è stato possibile dimostrare che la popolazione batterica è capace di comunicare tra loro mediante un processo chiamato Quorum Sensing ed in grado di coordinare e riprogrammare l’espressione genica in base alla densità cellulare. In breve, durante la crescita, i batteri producono molecole segnale specifiche che vengono rilasciate nell'ambiente circostante. Fin quando la densità della popolazione batterica è bassa, la molecola segnale si accumula nell'ambiente esterno in quantità proporzionale alla densità cellulare della popolazione stessa senza creare effetti. Quando la concentrazione della molecola segnale raggiunge un valore soglia, corrispondente ad una particolare densità cellulare (il quorum), le molecole si legano a recettori specifici, attivando una risposta fisiologica, coordinata e simultanea in tutte le cellule della popolazione. Attraverso il Quorum Sensing le popolazioni batteriche possono modificare le loro dinamiche sociali e agire come una comunità, svolgendo dei compiti che per i singoli individui sarebbe impossibile attuare.

La strategia messa a punto dalla comunità scientifica è stata quella di cercare di inattivare il Quorum Sensing batterico causando inevitabilmente la marcata riduzione del potenziale patogeno. Inoltre, alcuni studi dimostrano come terapie basate su molecole che inibiscono il Quorum Sensing , abbiano una scarsa probabilità di selezionare ceppi resistenti alla terapia.  Uno degli aspetti innovativi di questa strategia è che gli inibitori del Quorum Sensing non agiscono sulla vitalità batterica ma solamente sulla capacità di questi di colonizzare l’ospite e causare un’infezione. Quindi, rispetto agli antibiotici, la pressione selettiva che causa l’emergenza di batteri resistenti alla terapia è ridotta.

Ci si è chiesti quindi come fosse possibile inibire direttamente il Quorum Sensing e dopo numerosi studi, si è arrivati alla conclusione che il Quorum Sensing può essere inibito colpendo almeno uno dei tre processi fondamentali su cui esso si basa: la biosintesi della molecola segnale, l’inibizione della ricezione e della trasduzione del segnale stesso e l’inattivazione della molecola segnale. Ad esempio l’utilizzo di enzimi capaci di andare a lisare la differenti molecole segnale prodotte ha numerosi vantaggi come l’indipendenza dai meccanismi specifici di sintesi, trasporto e segnalazione delle molecole segnale e la capacità di agire all'esterno della stessa cellula batterica.

Purtroppo, sebbene siano stati pubblicati molti studi riguardanti l’identificazione e la caratterizzazione di enzimi con attività anti-Quorum Sensing , soltanto in pochi casi questi enzimi sono stati testati in modelli d’infezione vegetali e animali. Allo stesso tempo nel loro insieme, gli studi presi in esame indicano che, l’espressione di enzimi che modificano le molecole segnale risulta efficace nel ridurre l’infezione prodotta dall'agente patogeno e favorire l’azione della risposta immune dell’ospite. Allo stesso tempo la scarsa stabilità in vivo degli enzimi anti-QS identificati fino ad oggi, rimane il principale problema della loro applicazione. Ciò suggerisce che, quando formulati come farmaci, gli enzimi dovranno essere protetti mediante incapsulamento, così da impedire l’azione delle proteasi.

E’ possibile concludere che, sulla base dei dati riportati fino ad oggi nella letteratura scientifica, la strategia d’inibizione del Quorum Sensing mediante enzimi ha un elevato potenziale applicativo e potrebbe essere utilizzata come azione  strategica per la mitigazione, la prevenzione ed il controllo, al fine di preservare l’efficacia degli antibiotici, ed assicurare che rimangano uno strumento efficace per combattere le malattie, sia nell'uomo che negli animali.

 

Fonte:  Pubmed :  Bioorganic Chemistry  Rampioni G., Leoni L., Williams P. 2014. The art of antibacterial warfare: Deception through interference with quorum sensing-mediated communication.

Immagine: In  terris online international newspaper